文章来源公众号：试说新药 作者：方方同学
最近和几个做 CAR-T 的朋友聊天，大家都在讨论一个问题：现在做 in vivo CAR-T 的越来越多，TCE 临床数据也不错，传统 ex vivo CAR-T 会不会被取代？
这个问题值得好好掰扯一下。作为从业者，我们需要跳出各自的赛道，客观看看这三种技术路线到底有什么区别，各自适合什么场景。
先说清楚背景：为什么需要新方案？
传统的 ex vivo CAR-T 确实在临床上取得了突破性成功，但问题也很明显：
1. 制备周期长。从采集患者 T 细胞到回输，需要 16-33 天。对于进展快的患者，这个等待时间可能是致命的。
2. 产能受限。每个患者都要单独制备，只能靠建更多 GMP 车间来扩产能，无法像普通药物那样规模化生产。
3. 成本高昂。复杂的制备流程、专业设施、质控要求，导致治疗费用居高不下。
4. 需要淋巴清除预处理。化疗清除患者自身淋巴细胞，这个过程本身有风险，会导致长期免疫抑制、感染并发症，很多患者耐受不了。
5. 实体瘤疗效有限。在血液瘤之外，CAR-T 在实体瘤的表现一直不理想。
这些痛点催生了两个方向的探索：一个是 in vivo CAR-T，直接在体内把患者 T 细胞改造成 CAR-T；另一个是 TCE，用双特异性抗体把 T 细胞 “拉” 到肿瘤旁边激活它们，绕过基因改造这一步。
In vivo CAR-T：直接体内改造的优势与挑战
in vivo CAR-T 的核心思路是：既然体外制备这么麻烦，能不能把 CAR 基因或蛋白直接递送到患者体内的 T 细胞上？
目前主要有两种技术路线：
- LNP-mRNA 方案（最热门）
用脂质纳米颗粒（LNP）包载编码 CAR 的 mRNA，表面修饰抗 CD3/CD5/CD7 抗体来靶向 T 细胞。
优势很明显：
- 生产工艺成熟，新冠疫苗已经验证了 LNP-mRNA 的大规模制备能力
- mRNA 只在细胞质中短暂表达，不整合基因组，相对安全
- 可以批量预制，即用型产品
- 不需要淋巴清除
但问题也不少：
根据文献数据，CD3-LNP 递送 CD19 CAR mRNA 后，12 小时 T 细胞转导率约 15%，36 小时降到 7%，60 小时只剩 5%。CAR 表达持续时间很短，这意味着需要反复给药。有人说反复给药可以解决，但这又带来新问题：多次给药会不会产生免疫原性？长期安全性如何？这些都需要临床数据回答。
而且，目前还有个绕不开的问题 —— 脱靶转导。即使用了 CD3 抗体靶向，仍然会有不少 LNP 被肝脏、巨噬细胞摄取，而且如果肿瘤细胞表达了 CAR，反而会掩蔽抗原，这叫 “epitope masking”。
- 慢病毒载体方案
把慢病毒表面修饰上 CD3/CD8 靶向分子，携带 CAR 基因直接在体内转导 T 细胞。
这个方案能实现稳定的 CAR 整合和表达。在非人灵长类实验中，单次注射 CD3 靶向慢病毒后，65% 的 T 细胞表达 CD20 CAR，完全清除 B 细胞长达 76 天。
听起来很美好，但有个致命问题：体内随机插入突变的风险很难控制。
Ex vivo CAR-T 虽然也用慢病毒，但至少可以在体外做质控，筛选掉有问题的克隆。而体内转导是在活体内发生的，如果转导到生殖细胞、造血干细胞或其他不该转导的细胞，后果不可预测。特别是对于现在的大热门自免疾病，这种长期风险是难以容忍的，这也导致目前慢病毒没有LNP方案吸引人。
TCE：更简单但也更 “笨” 的方案
TCE（双特异性 T 细胞接合器）走的是完全不同的路线 —— 不做基因改造，用一个蛋白分子，一端结合肿瘤抗原，另一端结合 T 细胞 CD3，把 T 细胞 “拉” 到肿瘤旁边激活。
TCE 的优势：
- 即用，像普通抗体药一样使用
- 生产工艺成熟，可以大规模制备
- 可控性强，半衰期短，停药后快速清除
- 不涉及基因操作，安全性相对可控
TCE 的问题：
- 需要持续给药，半衰期短（通常几小时到几天）
- 停药后抗肿瘤作用立即消失，没有记忆效应
- 依赖肿瘤抗原表达，抗原下调会导致耐药
但注意，这些问题 in vivo CAR-T（非整合载体LNP）也都有！
LNP-mRNA 方案同样需要反复给药，停药后 CAR 表达消失，同样依赖抗原表达。两者在持久性上其实是半斤八两。
真正的区别在于：TCE 只是激活内源 T 细胞，而 in vivo CAR-T 能让 T 细胞表达 CAR 分子。理论上，CAR 的亲和力、特异性、信号传导可以优化，杀伤效率可能更高。但这个优势能否在临床体现，还需要数据说话。
客观比较：谁在哪些方面更强？
把三种方案的关键指标列个表：从这个表可以看出：没有一种方案在所有维度都占优。
未来会怎样？
我的判断是：短期内，in vivo CAR-T 和 TCE 都不会完全取代 ex vivo CAR-T，而是适用于不同的场景和患者。这就像癌症治疗不是单一化疗或靶向药，而是根据分期、基因型、患者状况组合用药。免疫治疗可能也会走向这个方向（以下仅笔者个人见解，欢迎提出不同意见）。
Ex vivo CAR-T 最适合：
- 需要治愈性治疗的患者（如年轻的急性淋巴细胞白血病）
- 疾病负荷高、进展快，需要大量 CAR-T 细胞快速杀伤
- 能耐受淋巴清除，免疫功能相对正常的患者
- 对疗效持久性要求高，希望 “一劳永逸”
In vivo CAR-T（LNP-mRNA）可能适合：
- 不耐受淋巴清除的患者（老年、体弱、合并症多）
- 需要长期控制但不追求治愈的疾病（某些慢性白血病、自身免疫病）
TCE 最适合：
- 维持治疗：在 ex vivo CAR-T 缓解后，用 TCE 维持
- 桥接治疗：快速控制病情
- 不适合接受细胞治疗的患者（如严重感染、器官功能不全）
- 需要快速撤药的高风险情况
作为从业者，我们容易陷入 “技术竞争” 的思维，哪个技术更先进，哪个会取代谁。
但临床需求是多样的。有些患者需要快速缓解，有些需要长期控制；有些能耐受强化治疗，有些只能接受温和方案；有些追求治愈，有些只求生存延长。
没有一种技术能满足所有需求。
In vivo CAR-T 提供了新的可能性，但不是万能钥匙。它有独特优势（可及性、避免淋巴清除），也有明显局限（持久性、靶向性）。TCE 更成熟，但也有自己的天花板。
真正的 “终局” 可能是：不同技术在各自最合适的场景发挥作用，通过组合策略实现最优疗效。
对我们来说，重要的是理解每种技术的本质和边界，而不是盲目追逐热点。毕竟，最终评判标准只有一个：能否让患者获益。
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