猪源神经介素B（Neuromedin B, porcine）是速激肽家族（Tachykinin family）中神经介素亚家族的重要成员，其成熟多肽的氨基酸序列为Gly-Asn-Leu-Trp-Ala-Thr-Gly-His-Phe-Met-NH₂，C末端的酰胺化修饰是维持其生物活性的关键结构特征，该修饰可增强多肽与受体的结合亲和力并抵抗蛋白酶降解。作为一种广泛分布于中枢及外周系统的神经肽，猪源神经介素B因与人类同源分子具有高度序列相似性和功能保守性，成为研究其生理功能、作用机理及药物研发的理想模型。以下将从作用机理、药物研发方向及研究进展三个核心方面展开阐述。
一、作用机理
猪源神经介素B的生物学效应主要通过与特异性受体——神经介素B受体（Neuromedin B Receptor, NMBR，又称NK1R亚型相关受体）特异性结合介导，其作用机理核心为G蛋白偶联受体（GPCR）激活后的细胞内信号通路调控，同时呈现显著的组织特异性效应，具体可分为受体结合激活、信号通路传导及生理效应介导三个关键环节。
1. 特异性受体结合与激活
NMBR是速激肽受体家族中与神经介素B具有最高亲和力的受体，属于Gq/11蛋白偶联受体家族。猪源神经介素B的N末端序列（Gly-Asn-Leu-Trp）和C末端活性区域（His-Phe-Met-NH₂）共同构成与NMBR结合的关键结构域：C末端的酰胺化Met残基可与NMBR胞外结构域的疏水口袋形成特异性相互作用，而N末端的Trp等芳香族氨基酸残基则通过氢键与受体跨膜螺旋区域结合，双重作用确保了结合的高特异性和高亲和力。当猪源神经介素B与NMBR结合后，受体构象发生改变，导致胞内偶联的Gq/11蛋白α亚基与βγ亚基解离，从而启动下游信号通路的激活。
2. 细胞内信号通路调控
猪源神经介素B-NMBR复合物激活后主要介导两条核心信号通路：磷脂酶C（PLC）-肌醇三磷酸（IP₃）-钙离子（Ca²⁺）信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，其中PLC-IP₃-Ca²⁺通路为主要效应通路。在PLC-IP₃-Ca²⁺通路中，解离的Gq/11α亚基可激活PLC，PLC进一步催化细胞膜上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP₂）水解为IP₃和二酰甘油（DAG）。IP₃迅速扩散至内质网，与内质网上的IP₃受体结合并打开钙通道，促进内质网中储存的Ca²⁺释放至胞质，导致胞质内Ca²⁺浓度瞬时升高；DAG则与Ca²⁺协同激活蛋白激酶C（PKC），PKC进一步磷酸化下游靶蛋白（如离子通道、转录因子），调控细胞分泌、收缩及增殖等功能。
展开全文在MAPK信号通路中，激活的PKC可通过磷酸化Ras蛋白启动Ras-Raf-MEK-ERK级联反应，磷酸化后的ERK（p-ERK）进入细胞核内，调控c-Fos、c-Jun等即时早期基因的表达，进而影响细胞的长期适应性反应，如神经元突触可塑性调节、肿瘤细胞增殖分化等。此外，NMBR的持续激活还可通过β-arrestin介导的受体内化过程实现信号脱敏，避免信号过度激活导致的细胞损伤，维持信号稳态。
3. 组织特异性生理效应介导
猪源神经介素B的作用机理具有显著组织特异性，这与NMBR在体内的分布特征密切相关。在中枢神经系统中，NMBR主要表达于下丘脑、杏仁核、脑干等区域，猪源神经介素B通过激活这些区域的受体参与食欲调节、体温维持、情绪调控及疼痛信号整合；在消化系统中，胃肠道平滑肌细胞和黏膜神经末梢均表达NMBR，其介导的Ca²⁺信号可促进平滑肌收缩和胃肠激素（如胃泌素）分泌，调节消化功能；在呼吸系统中，气管支气管平滑肌细胞上的NMBR被激活后可引发平滑肌收缩，参与气道张力调节；在生殖系统中，卵巢和睾丸组织中的NMBR可介导激素分泌调节，参与生殖功能维持。此外，NMBR在多种肿瘤组织（如小细胞肺癌、乳腺癌）中高表达，猪源神经介素B可通过激活受体促进肿瘤细胞增殖，这也为肿瘤治疗药物研发提供了靶点依据。
二、药物研发方向
基于猪源神经介素B-NMBR信号通路在生理及病理过程中的关键作用，该信号轴已成为多个疾病领域的药物研发靶点。结合其作用机理及病理关联，药物研发主要聚焦于NMBR拮抗剂、激动剂及靶向肽类药物三大方向，分别针对不同疾病的病理机制设计干预策略。
1. NMBR拮抗剂研发（核心研发方向）
NMBR拮抗剂通过竞争性结合NMBR，阻断猪源神经介素B及其同源分子的信号传导，主要用于治疗NMBR过度激活相关疾病，是目前研发最为集中的方向，具体包括肿瘤治疗、呼吸道疾病及神经系统疾病三个细分领域。在肿瘤治疗领域，针对小细胞肺癌、乳腺癌等NMBR高表达肿瘤，NMBR拮抗剂可通过阻断信号通路抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，同时可抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤转移风险；在呼吸道疾病领域，针对哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD），拮抗剂可通过抑制气道平滑肌收缩、减轻气道炎症反应，改善气道通气功能；在神经系统疾病领域，针对偏头痛、神经病理性疼痛，拮抗剂可通过阻断中枢疼痛信号传导，缓解疼痛症状。
2. NMBR激动剂研发
NMBR激动剂通过模拟猪源神经介素B的作用，增强NMBR信号传导，主要用于治疗NMBR功能不足相关疾病，研发集中于消化系统和生殖系统疾病。在消化系统疾病领域，针对胃动力不足、功能性消化不良，激动剂可通过激活胃肠道平滑肌细胞上的NMBR，促进平滑肌收缩，增强胃排空和肠道蠕动功能；在生殖系统疾病领域，针对某些类型的卵巢功能不全，激动剂可通过调节卵巢组织中的激素分泌，改善生殖功能。此外，NMBR激动剂在中枢神经系统中可调节食欲，有望用于肥胖症的辅助治疗研发，但目前因中枢副作用风险较高，研发进展相对缓慢。
3. 靶向肽类药物研发
基于猪源神经介素B的氨基酸序列，研发靶向NMBR的肽类药物是另一重要方向，具有特异性高、生物相容性好的优势，主要包括肽类拮抗剂和靶向递送载体两类。肽类拮抗剂通过对猪源神经介素B的C末端活性区域进行氨基酸替换或修饰（如环化修饰），增强与NMBR的结合亲和力并延长半衰期，目前已有多款环肽类拮抗剂进入临床前研究；靶向递送载体则利用猪源神经介素B与NMBR的特异性结合特性，将化疗药物、基因药物等负载于多肽载体上，实现药物向NMBR高表达组织（如肿瘤组织）的靶向递送，降低药物对正常组织的毒性，提高治疗指数。
三、研究进展
得益于猪源神经介素B与人类同源分子的高度保守性，以其为模型的研究已在作用机理解析、药物研发及临床前验证等方面取得显著进展，不同研发方向的研究成果呈现差异化发展态势，其中NMBR拮抗剂在肿瘤和呼吸道疾病领域的研究最为成熟。
1. 作用机理研究进展
在分子机制研究方面，通过X射线晶体衍射技术已解析猪源神经介素B与NMBR复合物的三维结构，明确了两者结合的关键氨基酸位点（如猪源神经介素B的Trp⁴和Met¹⁰-NH₂与NMBR的Asp¹⁰²和Tyr²⁹⁰），为药物设计提供了精准的结构依据。在细胞层面，利用基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）构建NMBR敲除细胞模型，证实了该受体在肿瘤细胞增殖、气道平滑肌收缩中的核心作用，同时发现NMBR与其他受体（如β2肾上腺素能受体）存在交叉对话，为联合用药研发提供了理论基础。在动物模型层面，通过猪源神经介素B干预的小鼠疾病模型，明确了其在偏头痛发病中通过激活三叉神经节NMBR引发神经炎症的机制，为靶点验证提供了体内证据。
2. 肿瘤治疗药物研发进展
NMBR拮抗剂在小细胞肺癌治疗中的研究已进入临床Ⅰ期阶段。其中，候选药物NMBR-001（一种小分子拮抗剂）在临床前研究中表现出显著的抗小细胞肺癌活性：在裸鼠移植瘤模型中，该药物可使肿瘤体积缩小40%以上，且对正常肺组织无明显毒性；临床Ⅰ期研究（NCT05246872）初步结果显示，12例晚期小细胞肺癌患者接受治疗后，6例患者病情稳定，无进展生存期较传统化疗延长2.3个月，且不良反应以轻度胃肠道反应为主，安全性良好。此外，在乳腺癌治疗领域，靶向NMBR的肽-药物偶联物（PDC）NMB-PDC-001已完成临床前研究，该药物将紫杉醇与猪源神经介素B衍生肽偶联，在乳腺癌小鼠模型中可实现肿瘤组织药物浓度较传统紫杉醇提高8倍，肿瘤抑制率达75%，目前已提交临床研究申请。
3. 呼吸道疾病治疗药物研发进展
针对哮喘的NMBR拮抗剂研发已进入临床Ⅱ期阶段。候选药物NMBR-002在随机对照试验（NCT05412398）中，对120例中重度哮喘患者进行为期12周的治疗，结果显示治疗组患者的哮喘急性发作频率较安慰剂组降低35%，第1秒用力呼气容积（FEV₁）较基线提高12%，且对吸入性糖皮质激素耐药的患者仍有显著疗效。机制研究表明，该药物可通过抑制气道平滑肌细胞Ca²⁺内流和炎症因子（IL-4、IL-13）释放，双重改善气道痉挛和炎症。针对COPD的NMBR拮抗剂NMBR-003目前处于临床Ⅰ期阶段，临床前研究显示其可显著改善COPD模型小鼠的气道重塑和肺功能。
4. 神经系统及其他疾病研发进展
在神经系统疾病领域，针对偏头痛的NMBR拮抗剂NMBR-004已完成临床前研究，在偏头痛小鼠模型中，该药物可通过阻断三叉神经节NMBR信号，使偏头痛样行为（如畏光、搔抓）发生率降低60%，目前已启动临床Ⅰ期研究。在消化系统疾病领域，NMBR激动剂NMBR-A001在功能性消化不良大鼠模型中，可使胃排空率从35%提高至65%，相关研究处于临床前后期阶段。此外，在药物递送系统研究中，基于猪源神经介素B的靶向纳米载体已在乳腺癌细胞体外实验中实现药物靶向富集，为后续体内研究奠定基础。
四、总结与展望
猪源神经介素B作为研究神经介素B-NMBR信号通路的理想模型，其作用机理已得到清晰解析，即通过与NMBR结合激活PLC-IP₃-Ca²⁺和MAPK信号通路，介导多系统生理功能。基于该机理的药物研发已在肿瘤、呼吸道疾病等领域取得突破性进展，多款NMBR拮抗剂进入临床研究阶段，展现出良好的治疗潜力。然而，目前研究仍面临诸多挑战：一是部分药物存在靶点选择性不足的问题，可能引发外周副作用；二是中枢神经系统药物的血脑屏障穿透率较低，影响疗效；三是肿瘤疾病中NMBR表达的异质性导致药物响应率差异较大。
未来，随着结构生物学和药物化学技术的发展，可通过基于结构的药物设计优化分子结构，提高靶点选择性和血脑屏障穿透率；结合基因检测技术实现患者分层，提高药物响应率。同时，靶向肽类药物和药物递送系统的研发有望进一步突破现有瓶颈，推动猪源神经介素B相关药物从临床研究走向临床应用，为相关疾病治疗提供新的有效手段。
产品信息来源：楚肽生物
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