多肽合成Beta Amyloid 29-42；GAIIGLMVGGVVIA(多肽合成设备)|科技 |聚集体 |作用 |核心 |毒性 |Amyloid

多肽合成Beta Amyloid 29-42；GAIIGLMVGGVVIA(多肽合成设备) 99xcs.com

基本性质

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英文名称：Beta Amyloid 29-42；Amyloid β-Protein (29-42)；Aβ(29-42)

单字母多肽序列：GAIIGLMVGGVVIA

三字母序列：Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala

中文名称：β- 淀粉样蛋白 29-42 片段

等电点（pI）：约 5.5-5.7（根据氨基酸组成计算：无碱性氨基酸残基，酸性残基缺失，主要由非极性氨基酸和中性极性氨基酸组成，整体呈弱酸性）

CAS 号：186270-63-7

分子式：C₆₈H₁₂₄N₁₄O₁₆S

分子量：约 1453.91 Da（精确质量：1452.92 Da）

理化性质：疏水性极强，在水相缓冲液中溶解度较低，易溶于 DMSO、DMF 等强极性有机溶剂（需助溶剂溶解后再稀释至水相体系）。生理条件下聚集能力显著强于全长 Aβ(1-42)，优先形成稳定的 β- 折叠构象，快速组装为寡聚体和成熟原纤维。冻干状态下于 - 20℃密封避光储存可稳定 1-2 年，水溶液中易聚集，需现配现用。

应用领域

阿尔茨海默病（AD）病理机制研究：作为 Aβ(1-42) 的核心疏水性片段，是研究淀粉样聚集、神经毒性及斑块形成分子机制的关键工具，广泛应用于神经元、胶质细胞及动物模型的病理模拟。

抗 AD 药物高通量筛选：用于筛选靶向 Aβ 聚集的抑制剂（如小分子药物、多肽调节剂、天然产物）、降解剂及神经保护剂，评估药物对聚集过程的干预效果和毒性拮抗作用。

生物物理学与结构生物学研究：用于解析 Aβ 聚集中间体（寡聚体、 protofibril）的三维结构，探究 β- 折叠形成的分子驱动力，为药物设计提供结构基础。

神经细胞生物学研究：用于诱导体外培养神经元（如原代海马神经元、SH-SY5Y 细胞）的突触损伤、凋亡及炎症反应，研究神经退行性变的细胞分子通路。

诊断试剂研发：作为抗原制备特异性抗体，用于开发检测 Aβ 聚集物的体外诊断工具（如 ELISA 试剂盒、免疫组织化学探针）。

应用原理

Aβ(29-42) 包含全长 Aβ(1-42) 的 C 端疏水区（29-42 位氨基酸），该区域是 Aβ 分子间疏水相互作用的核心位点，也是驱动 Aβ 聚集和形成毒性聚集体的关键结构域，其聚集能力和神经毒性均显著高于全长肽。其应用核心原理包括：1）聚集模拟原理：该片段可重现 Aβ(1-42) 的聚集过程（单体→寡聚体→原纤维→纤维），且聚集动力学更快、聚集体稳定性更高，为研究聚集机制提供简化模型；2）毒性相关性原理：其形成的寡聚体可通过类似全长 Aβ 的方式与神经元膜相互作用，诱导细胞毒性，准确模拟 AD 病理中的核心损伤环节；3）药物筛选原理：针对该片段的聚集抑制活性与针对全长 Aβ 的活性高度相关，可作为高效筛选模型，降低药物研发成本并提高筛选命中率。

药物研发

Aβ(29-42) 凭借其强聚集性和明确的病理相关性，成为抗 AD 药物研发的核心工具和靶点片段，推动了多种治疗策略的发展：

聚集抑制剂研发：以 Aβ(29-42) 的 β- 折叠结构为靶点，设计小分子抑制剂（如黄酮类衍生物、苯并噻唑类化合物）和多肽类抑制剂（如 β- 折叠破坏肽、肽模拟物），通过结合聚集关键位点阻止寡聚体形成或促进聚集体解聚。部分化合物已进入临床前评估，显示出显著的聚集抑制活性和神经保护效果。

抗体药物与免疫治疗：以 Aβ(29-42) 为免疫原制备单克隆抗体，筛选可特异性识别并清除毒性寡聚体 / 原纤维的抗体候选物，避免与正常组织交叉反应。此类抗体通过促进吞噬细胞清除聚集体或直接阻断聚集体与神经元结合发挥作用，部分已进入临床 Ⅰ/Ⅱ 期试验。

酶促降解药物开发：筛选可特异性降解 Aβ(29-42) 聚集体的蛋白酶（如脑啡肽酶变体、金属蛋白酶），或设计酶激活型前药，在 AD 病灶部位选择性激活，降解毒性聚集物，降低全身副作用。

纳米药物递送系统优化：针对 Aβ(29-42) 抑制剂的疏水性和血脑屏障穿透难题，开发靶向修饰的纳米载体（如转铁蛋白修饰脂质体、PEG 化聚合物纳米粒），提高药物脑部递送效率和生物利用度。

作用机理

Aβ(29-42) 的神经毒性及病理作用通过多条通路协同介导，核心机理如下：

聚集体介导的膜损伤：疏水性的 Aβ(29-42) 寡聚体与神经元细胞膜磷脂双分子层结合，插入膜结构形成 “孔洞”，导致细胞膜通透性增加，钙离子内流失衡，触发细胞内钙超载，进而破坏线粒体功能和能量代谢。

β- 折叠聚集体的毒性信号传导：Aβ(29-42) 原纤维与神经元表面受体（如 LRP1、RAGE）结合，激活下游 MAPK、NF-κB 等信号通路，上调促炎因子（IL-1β、TNF-α）和促凋亡蛋白（Bax、caspase-3）表达，抑制抗凋亡蛋白（Bcl-2）活性，最终诱导神经元凋亡。

氧化应激损伤：聚集体形成过程中产生大量活性氧（ROS），同时抑制细胞内抗氧化系统（如 SOD、GSH-Px）活性，导致氧化还原失衡，造成蛋白质、脂质过氧化和 DNA 损伤，加剧神经退行性变。

突触功能障碍：Aβ(29-42) 寡聚体与突触前膜 / 突触后膜的离子通道、受体（如 NMDA 受体、AMPAR）结合，破坏突触传递效率，导致突触可塑性下降和突触丢失，最终引发认知功能障碍。

神经炎症放大：聚集体被小胶质细胞和星形胶质细胞吞噬后，激活胶质细胞过度活化，释放大量炎症因子和趋化因子，形成 “炎症风暴”，进一步加重神经元损伤和组织损伤。

研究进展

近年来，Aβ(29-42) 相关研究在病理机制解析和药物研发方面取得多项关键进展：

聚集机制的精准解析：通过单分子荧光共振能量转移（smFRET）、冷冻电镜（cryo-EM）等技术，首次解析了 Aβ(29-42) 寡聚体（三聚体、五聚体）的原子结构，发现其核心由 3-4 个 β- 折叠链通过疏水作用和氢键交联形成，明确了聚集起始阶段的关键构象靶点，为药物设计提供了精准结构模板。

毒性物种的重新定义：研究证实 Aβ(29-42) 的低聚体（4-12 聚体）是主要神经毒性物种，而非成熟原纤维，其毒性是单体的 100 倍以上，且可通过细胞间传递扩散病理损伤，为药物研发聚焦于寡聚体靶向提供了关键依据。

新型治疗策略的突破：开发出 “聚集干扰 + 神经保护” 双功能药物，如基于 Aβ(29-42) 片段设计的嵌合肽，一端结合聚集位点抑制聚集，另一端模拟神经营养因子活性促进神经元存活，在体外实验中显示出优于单一靶点药物的治疗效果。

体内模型的优化：构建了 Aβ(29-42) 脑内注射的快速 AD 小鼠模型，该模型在注射后 1-2 周即可出现明显的淀粉样聚集、突触丢失和认知障碍，大幅缩短了药物评价周期，提高了临床前研究效率。

诊断技术的革新：基于 Aβ(29-42) 特异性抗体开发的近红外荧光探针，可在活体小鼠脑中特异性识别毒性寡聚体，实现 AD 早期病理变化的无创成像，为 AD 早期诊断提供了新工具。

案例分析

案例 1：小分子 β- 折叠破坏剂的筛选与优化

《Journal of Medicinal Chemistry》（2023 年）报道，研究团队以 Aβ(29-42) 为靶点，通过虚拟筛选和结构优化得到小分子化合物 AB-231。体外实验显示，AB-231 可与 Aβ(29-42) 的疏水核心（Ile31-Leu34-Met35）结合，抑制 β- 折叠形成，使原纤维形成量减少 85%（ThT 荧光检测），并显著降低寡聚体对原代海马神经元的毒性（细胞活力从 42% 提升至 78%）。机制研究表明，AB-231 通过诱导 Aβ(29-42) 形成无毒性的 α- 螺旋构象发挥作用。在 Aβ(29-42) 诱导的 AD 小鼠模型中，AB-231 经鼻腔给药后可穿透血脑屏障，减少脑部寡聚体含量 37%，并显著改善小鼠的空间学习记忆能力（Morris 水迷宫测试潜伏期缩短 40%），目前该化合物已进入临床前安全性评价阶段。

案例 2：肽类聚集抑制剂的临床前研究

《Biomaterials》（2022 年）发表的研究设计了一种基于 Aβ(29-42) 反向序列的肽类抑制剂 P29-42R。该肽通过疏水作用与 Aβ(29-42) 单体结合，阻止其寡聚化。体外实验证实，P29-42R 可使 Aβ(29-42) 的聚集半衰期延长 3 倍，寡聚体产量减少 90%，且对已形成的寡聚体具有解聚作用。在 SH-SY5Y 细胞模型中，P29-42R 可阻断 Aβ(29-42) 诱导的钙超载和线粒体 depolarization，细胞凋亡率从 65% 降至 22%。进一步的 AD 大鼠模型实验显示，持续腹腔注射 P29-42R 4 周后，大鼠海马区 Aβ 聚集物减少 52%，突触密度增加 35%，认知功能显著恢复，该肽类抑制剂因低免疫原性和高特异性，已被列为优先开发的候选药物。

案例 3：纳米载体介导的药物靶向递送

《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine》（2024 年）报道，研究人员构建了表面修饰 TREM2 抗体（小胶质细胞特异性受体）的脂质体纳米载体，负载天然产物白藜芦醇衍生物 RES-01（Aβ(29-42) 聚集抑制剂）。该纳米载体可特异性靶向活化的小胶质细胞，在 AD 小鼠脑部的富集量是游离药物的 5.8 倍。体外实验显示，纳米载体组对 Aβ(29-42) 原纤维的抑制率达 79%，显著高于游离 RES-01 组（41%）。体内实验中，该纳米药物可有效激活小胶质细胞的吞噬功能，促进 Aβ 聚集物清除，同时抑制神经炎症（IL-1β 和 TNF-α 水平分别降低 45% 和 51%），改善小鼠认知功能，且未观察到明显的全身毒性，为抗 AD 药物的靶向递送提供了新方案。