杀伤细胞凝集素样受体亚家族B成员1（KLRB1）又称为CD161，在自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性中起抑制作用。激作为一种凝集素，它结合到终端碳水化合物Gal-alpha（1，3）Gal表位以及N-乙酰半乳糖胺表位。还作为配体与CLEC2D/LLT1结合，抑制NK细胞介导的细胞毒性以及靶细胞中干扰素-γ的分泌。
KLRB1的表达分布
KLRB1（CD161）主要表达在NK细胞中，在一些T细胞中也有表达，在T细胞中，最初报道CD161在记忆/效应CD4+和CD8+αβT细胞、γδT细胞以及NKT细胞上表达。CD161在Th17谱系细胞的所有功能谱系中都保持了表达，使其成为这些致病人群一致且稳定的标志物。
LLT1不在未成熟的树突状细胞（DC）上表达，而在TLR激活的DC和浆细胞样DC（pDC）上诱导表达。在B细胞上，LLT1在BCR与CD40交联以及TLR刺激时诱导表达。在单核细胞衍生的DC和CpG激活的pDC上，LPS刺激和CpG刺激可强烈诱导LLT1表达。
（数据来源 Braud VM, et al. Front Immunol. 2022）
KLRB1的结构和其配体
CD161，由KLRB1编码的C型讲线家族的II型跨膜蛋白，CD161是一个由两个亚基组成的40kDa二聚体。
胞外域：包含一个C型凝集素样结构域，这是其识别和结合配体LLT1的关键区域。与一些其他凝集素不同，KLRB1的钙离子结合位点发生了突变，因此其结合不依赖于钙离子。
跨膜区：包含一个带正电荷的赖氨酸残基，这有助于其与携带负电荷的跨膜适配子蛋白（如FCεRIγ）结合，形成信号转导复合物。
胞内域：非常短，缺乏经典的信号基序。说明KLRB1自身无法直接向下游传递信号，必须依赖其伴侣蛋白来完成信号转导。
（数据来源 uniprot）
CD161在免疫细胞中的作用
CD161是Th17细胞、Tc17细胞、粘膜相关恒定T细胞（MAIT）以及部分γδ T细胞的重要表面标志物。这些细胞能够快速产生促炎细胞因子，并倾向于归巢到炎症组织，从而驱动病理过程。CD161⁺ CD4⁺ T细胞是IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ等多种促炎因子的主要来源。CD161⁺ CD8⁺ T细胞具有细胞毒性和产生多种细胞因子（如IL-17，IFN-γ，GM-CSF）的能力。它们表现出独特的组织归巢特性，能够穿透如血脑屏障等组织。
针对CD161+T细胞能够选择性地清除致病细胞，并抑制多种促进自身免疫性疾病炎症的细胞因子的同时产生。
（数据来源 Tong B,et al. Front Immunol. 2025）
LLT1/CD161相互作用在癌症免疫监视中的作用
LLT1在炎症条件下的表达以及在NK/ILC和T细胞群体中CD161的广泛表达，LLT1/CD161相互作用在癌症免疫监视中发挥作用。
抑制NK细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸：LLT1在多种肿瘤细胞（如B细胞淋巴瘤、胶质瘤、前列腺癌、三阴性乳腺癌等）表面表达。LLT1与CD161结合后，抑制NK细胞的细胞毒作用和细胞因子分泌，阻断该相互作用可恢复NK细胞的杀伤能力。这构成了一种肿瘤免疫逃逸机制，尤其是在表达LLT1的淋巴瘤和实体瘤中。
当LLT1表达于三级淋巴结构 （TLS）中的B细胞时，它是有效抗肿瘤免疫的标志，关联更好预后。
当CD161表达于肿瘤浸润T细胞时，它通常标识着一群功能活跃、非耗竭的T细胞亚群。
（数据来源 Braud VM, et al. Front Immunol. 2022）
KLRB1的靶向治疗
Rezorstobart（IMT-009）是Immunitas Therapeutics公司开发的一种靶向KLRB1的单克隆抗体，目前正在针对包括MSS结直肠癌、头颈部癌和非小细胞肺癌在内的各种难治性肿瘤患者的临床试验中。临床前数据表明，使用IMT-009阻断CD161可增强抗肿瘤活性。IMT-009正在一项1/2a 期临床试验中接受评估，用于作为实体瘤和血液系统恶性肿瘤的单一疗法及联合治疗。1期研究旨在评估IMT-009的安全性、耐受性、药代动力学生物标志物和初步疗效，并确定推荐的2期剂量（RP2D）。
IMT-380是该公司开发的另外一款靶向KLRB1的单克隆抗体，已被集中用于增强抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬。抗CD161疗法是一种有前景的策略，可恢复免疫平衡，增强治疗持久性，并为广泛免疫抑制和IMT-380作为第一类抗体选择性清除CD161+细胞，从而在自身免疫病中获益提供了一种更安全、更有针对性的替代方案。
（数据来源 Immunitas Therapeutics官网）
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