细胞能够感知并响应机械信号，这一过程称为力学信号传导，对细胞行为和命运决定至关重要。YAP/TAZ作为关键的机械敏感转录共激活因子，通过调控基因表达响应细胞外机械信号。然而，YAP/TAZ在细胞内的活性状态如何由细胞骨架动态调控仍不完全清楚。2025 年 10 月 1 日意大利帕多瓦大学分子医学系等多部门联合在《Nature Cell Biology》上发表了题为“Microtubule architecture connects AMOT stability to YAP/TAZ mechanotransduction and Hippo signalling"的研究论文；揭示了微管（microtubules, MTs）在力学信号传导中的关键作用，表明微管通过调控AMOT蛋白稳定性影响YAP/TAZ的核质分布及活性；还阐明了Hippo信号通路与力学信号传导的交互作用机制，为理解细胞机械响应及肿瘤发生提供了新视角。
背景知识
- 细胞力学信号传导：细胞能够感知并响应机械力，这一过程称为力学信号传导，对细胞分化、增殖和肿瘤发生等行为有重要影响。
- YAP/TAZ：YAP（Yes-associated protein）和TAZ（Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif）是转录共激活因子，能够响应机械信号，调节基因表达。
- Hippo信号通路：这一信号通路在调控细胞增殖、凋亡和组织再生中起关键作用，其核心激酶LATS能够磷酸化YAP/TAZ，促使其降解或滞留在细胞质中，从而抑制其活性。
研究方法
- 细胞培养与处理：使用多种细胞系（如MCF10A、HEK293、U2OS等）进行实验，通过改变细胞外基质的硬度或细胞的黏附面积来模拟不同的力学环境（mechano-ON和mechano-OFF状态）。
- 免疫荧光（IF）：用于观察微管、中心体、YAP/TAZ等蛋白的细胞内定位和分布。
- 西方印迹（Western blot）：检测AMOT、YAP/TAZ及相关蛋白的表达水平和磷酸化状态。
- RNA干扰（RNAi）：通过siRNA技术敲低特定基因的表达，研究其对细胞力学信号传导的影响。
- CRISPR-Cas9基因编辑：构建AMOT基因敲除（tKO）细胞系，以研究AMOT在细胞力学响应中的作用。
- 小分子抑制剂：使用各种抑制剂（如dynarrestin、ciliobrevin D等）干扰特定的细胞过程，观察对AMOT稳定性和YAP/TAZ活性的影响。
实验结果
- 微管重组与AMOT稳定性：在mechano-ON状态下，微管从核周笼状结构重组为中心体放射状排列，这一变化触发AMOT蛋白的降解。AMOT在mechano-OFF状态下稳定存在，而在mechano-ON状态下被降解。
- AMOT作为机械调控的YAP/TAZ抑制因子：AMOT能够与YAP/TAZ相互作用，并将其滞留在细胞质中。在mechano-ON状态下，AMOT的降解导致YAP/TAZ进入细胞核，激活其转录活性。
- 微管与中心体的作用：中心体的形成和微管的放射状排列对于AMOT的降解和YAP/TAZ的激活至关重要。抑制中心体的形成或微管的聚合可以阻止YAP/TAZ的核定位。
- Hippo信号通路的调控作用：LATS激酶能够磷酸化AMOT，保护其免于降解，从而间接抑制YAP/TAZ的活性。这表明Hippo信号通路通过调节AMOT的稳定性来影响力学信号传导。
- AMOT在肿瘤发生中的作用：在乳腺癌模型中，AMOT的缺失增强了细胞的转化和肿瘤形成能力，表明AMOT可能是一个肿瘤抑制因子。
关键结论
- 微管在力学信号传导中的作用：微管不仅是细胞形态和运动的调控因子，还通过影响AMOT的稳定性在力学信号传导中起关键作用。
- AMOT作为机械调控的中枢：AMOT通过其稳定性变化，连接了细胞骨架的重组和Hippo信号通路，调控YAP/TAZ的活性，从而响应细胞的力学环境变化。
- Hippo信号通路与力学信号的整合：Hippo信号通路通过LATS激酶对AMOT的磷酸化，调节AMOT的稳定性，进而影响YAP/TAZ的机械响应。
- AMOT的肿瘤抑制功能：AMOT的缺失促进了肿瘤的发生和发展，提示AMOT可能是一个新型的肿瘤抑制因子，其通过抑制YAP/TAZ的活性来发挥抗癌作用。
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