多肽合成，Helospectin I ，His-Ser-Asp-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-|科技 |分子 |赫洛谱 |合成 |家族 |属性

多肽合成，Helospectin I ，His-Ser-Asp-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro- 99xcs.com

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一、基本性质

英文名称：Helospectin I；该名称源于其发现背景，最初从蜥蜴（如 Heloderma suspectum，希拉毒蜥）的唾液或皮肤分泌物中分离得到，属于肠促胰液素 / 胰高血糖素家族的多肽激素，在学术文献中为标准化命名，可直接关联其分子类别与来源属性，无同义或歧义名称。
单字母多肽序列：根据给定的氨基酸组成（His-Ser-Asp-Ala-Thr-Phe-Thr-Ala-Glu-Tyr-Ser-Lys-Leu-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Leu-Gln-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Ile-Leu-Gly-Ser-Ser-Thr-Ser-Pro-Arg-Pro-Pro-Ser-Ser），对应的单字母多肽序列为 H-S-D-A-T-F-T-A-E-Y-S-K-L-L-A-K-L-A-L-Q-K-Y-L-E-S-I-L-G-S-S-T-S-P-R-P-P-S-S。各字母对应的氨基酸分别为：H（组氨酸，Histidine）、S（丝氨酸，Serine）、D（天冬氨酸，Aspartic acid）、A（丙氨酸，Alanine）、T（苏氨酸，Threonine）、F（苯丙氨酸，Phenylalanine）、E（谷氨酸，Glutamic acid）、Y（酪氨酸，Tyrosine）、K（赖氨酸，Lysine）、L（亮氨酸，Leucine）、Q（谷氨酰胺，Glutamine）、I（异亮氨酸，Isoleucine）、G（甘氨酸，Glycine）、P（脯氨酸，Proline）、R（精氨酸，Arginine）。该序列包含 38 个氨基酸残基，富含极性氨基酸（丝氨酸、苏氨酸等，共 13 个）、酸性氨基酸（天冬氨酸、谷氨酸，共 3 个）与碱性氨基酸（组氨酸、赖氨酸、精氨酸，共 6 个），其 N 端的组氨酸与相邻极性氨基酸构成的结构，是其与受体结合的关键区域，而中间的疏水性氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸等）则参与维持多肽的空间构象。
中文名称：赫洛谱肽 I；也可根据其家族属性称为 “肠促胰液素样多肽赫洛谱肽 I”，中文名称既保留了英文 “Helospectin” 的音译特征，又通过 “肽” 明确其分子类别，同时可区分于同家族的 Helospectin II（序列存在少量氨基酸差异），便于科研场景中的精准指代。
等电点（pI）：采用蛋白质等电点常用计算方法（如 Eisenberg 法、ExPASy ProtParam 工具），结合序列中各氨基酸的解离常数（pKa）计算，该多肽的等电点约为 8.3 - 8.7。这一数值源于序列中碱性氨基酸（组氨酸 pKa≈6.0、赖氨酸 pKa≈10.5、精氨酸 pKa≈12.5，共 6 个）与酸性氨基酸（天冬氨酸 pKa≈3.9、谷氨酸 pKa≈4.3，共 3 个）的数量差异 —— 碱性氨基酸占比更高，使得分子在中性生理环境（pH7.4）中带正电荷，仅当环境 pH 接近 8.5 时，分子净电荷为零。等电点直接影响其理化行为，例如在 pH7.4 的缓冲液中易与带负电的分子（如核酸、酸性膜蛋白）通过静电作用结合；在电泳实验中，会向负极迁移，且在等电点附近缓冲液中溶解性最低，易发生沉淀。
CAS 号：在公开的化学物质权威数据库（如 CAS Registry、PubChem）中，Helospectin I 的 CAS 号为 130353-34-5。该编号为其专属化学物质登记号，可唯一标识该多肽分子，便于科研人员在数据库中查询其化学属性、文献引用及合成工艺相关信息。需注意，不同来源的合成 Helospectin I（如不同纯度、修饰状态）可能对应相同 CAS 号，因 CAS 号基于分子结构而非制备工艺或纯度划分。
其他基本性质：分子质量约为 4188.8 Da，根据氨基酸分子质量计算（组氨酸 155.2 Da + 丝氨酸 105.1 Da×10 + 天冬氨酸 133.1 Da + 丙氨酸 89.1 Da×4 + 苏氨酸 119.1 Da×3 + 苯丙氨酸 165.2 Da + 谷氨酸 147.1 Da×2 + 酪氨酸 181.2 Da×2 + 赖氨酸 146.2 Da×4 + 亮氨酸 131.2 Da×6 + 谷氨酰胺 128.1 Da + 异亮氨酸 131.2 Da + 甘氨酸 75.1 Da + 脯氨酸 115.1 Da×4 + 精氨酸 174.2 Da = 4188.8 Da）；溶解性方面，因富含极性氨基酸，可溶于水、生理盐水及极性有机溶剂（如二甲基亚砜 DMSO，浓度可达 0.1-1 mg/mL），但在非极性有机溶剂（如正己烷、氯仿）中溶解性极差，易形成絮状沉淀；稳定性上，易受蛋白酶（如胰蛋白酶、羧肽酶，尤其针对赖氨酸、精氨酸附近的肽键）降解，在 - 80℃、避光、密封（真空或充氮气）条件下，以冻干粉末形式可保存 24 个月以上；若溶于 pH7.4 的 PBS 缓冲液，需添加蛋白酶抑制剂（如 PMSF、抑肽酶），4℃保存不超过 72 小时，常温下 48 小时内肽键会发生部分断裂，导致生物活性丧失。此外，序列中的丝氨酸、苏氨酸含羟基（-OH），易被磷酸化修饰，酪氨酸也可发生磷酸化，这些修饰可能改变其与受体的结合亲和力，因此实验中需控制样本的酶污染，或通过质谱检测确认修饰状态。

二、应用领域

内分泌与代谢研究领域：作为肠促胰液素 / 胰高血糖素家族的多肽激素，用于研究其对糖脂代谢、消化系统功能的调控作用。例如，在体外细胞实验中，向胰岛 β 细胞（如 INS-1 细胞）或肝细胞（如 HepG2 细胞）中加入 Helospectin I，检测其对胰岛素分泌、肝糖原合成及糖异生相关基因（如 PEPCK、G6Pase）表达的影响，揭示其在血糖稳态调节中的作用；在动物实验中，通过给糖尿病模型小鼠（如 db/db 小鼠）腹腔注射 Helospectin I，观察血糖、胰岛素水平及体重的变化，评估其潜在的降糖效应。此外，也用于研究其对胃肠道功能的影响，如通过离体肠道平滑肌实验，观察其对肠道蠕动速度、胃酸及胰液分泌的调节作用，明确其在消化生理中的功能。
受体生物学研究领域：作为 G 蛋白偶联受体（GPCR）的特异性激动剂，用于鉴定与验证 Helospectin I 的靶受体（如 GLP-1 受体、PACAP 受体家族成员），并研究受体的信号传导机制。例如，通过细胞转染技术，将候选受体（如 GLP-1R）表达于 HEK293 细胞中，加入 Helospectin I 后，检测细胞内 cAMP 浓度变化（Gαs 信号通路激活指标）或钙离子释放（Gαq 信号通路指标），验证受体是否为其功能靶点；同时，通过受体突变实验，分析受体结合域中关键氨基酸（如与多肽 N 端组氨酸结合的残基）对结合活性的影响，明确受体 - 配体相互作用的分子基础。此外，也用于筛选受体的变构调节剂，如在 Helospectin I 存在的情况下，检测小分子化合物对受体信号的增强或抑制效果，为受体相关药物研发提供工具。
糖尿病与代谢疾病药物研发领域：作为潜在的降糖药物候选分子，用于开发治疗 2 型糖尿病的药物。由于 Helospectin I 可激活 GLP-1 受体等靶受体，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，且可能具有延缓胃排空、增加饱腹感的作用（类似 GLP-1 类似物），因此可通过化学修饰（如延长半衰期、增强受体选择性）优化其药理特性，开发长效降糖药物；同时，也可基于其序列结构，设计靶向相关受体的小分子激动剂，克服多肽药物口服生物利用度低的缺点。此外，在肥胖症研究中，也用于评估其对能量消耗、脂肪分解的影响，探索其在肥胖治疗中的应用潜力。
神经生物学研究领域：用于研究其在神经系统中的分布与功能，尤其是对神经保护、神经递质释放的调节作用。例如，通过免疫组化实验，检测 Helospectin I 及其受体在大脑（如海马体、下丘脑）、脊髓中的表达定位，分析其与学习记忆、食欲调节等神经功能的关联；在体外神经元培养实验中，向缺氧或谷氨酸损伤的神经元（如原代大鼠皮层神经元）中加入 Helospectin I，检测神经元存活率、凋亡相关蛋白（如 Caspase-3）表达及神经递质（如 GABA、谷氨酸）释放水平，评估其神经保护效应，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的研究提供新方向。

三、应用原理

内分泌与代谢研究应用原理：基于 “多肽激素 - 受体结合激活信号通路，调控细胞代谢功能” 的原理。Helospectin I 作为肠促胰液素家族成员，可与靶细胞（如胰岛 β 细胞、肝细胞）表面的 G 蛋白偶联受体（如 GLP-1R）特异性结合，激活受体关联的 Gαs 信号通路 —— 受体构象改变后，激活腺苷酸环化酶（AC），促进细胞内 ATP 转化为 cAMP，cAMP 进一步激活蛋白激酶 A（PKA），PKA 通过磷酸化下游靶蛋白（如胰岛 β 细胞中的电压依赖性钙通道、肝细胞中的糖原合成酶），调控胰岛素分泌、肝糖原合成等代谢过程。在动物实验中，其降糖原理是通过激活外周组织（胰岛、肝脏）的信号通路，同时可能作用于中枢神经系统（如下丘脑）调节食欲，共同维持血糖稳态；而对胃肠道功能的调节，则是通过结合胃肠道平滑肌或腺体细胞表面的受体，调控平滑肌收缩或消化液分泌相关的信号通路实现。
受体生物学研究应用原理：基于 “配体 - 受体特异性结合激活下游信号，验证受体功能与相互作用” 的原理。G 蛋白偶联受体的活性依赖于特异性配体的结合，Helospectin I 作为已知的受体激动剂，可通过以下方式应用：一是受体验证 —— 若转染候选受体的细胞在加入 Helospectin I 后，出现 cAMP 升高或钙离子释放等信号变化，证明该受体是其功能靶点；二是受体结合域分析 —— 通过构建受体突变体（如替换结合域中的氨基酸），比较突变体与野生型受体对 Helospectin I 的结合亲和力（如通过放射性配体结合实验检测 KD 值）及信号激活效率，明确受体中与配体结合的关键残基；三是信号通路解析 —— 通过使用信号通路抑制剂（如 PKA 抑制剂 H-89、AC 抑制剂 SQ22536），观察 Helospectin I 诱导的细胞反应是否被阻断，确定其依赖的主要信号通路（如 Gαs-cAMP-PKA 通路），为受体生物学机制研究提供依据。
糖尿病药物研发应用原理：基于 “靶向激活代谢调节受体，改善糖尿病病理状态” 的原理。2 型糖尿病的核心病理机制包括胰岛 β 细胞功能减退（胰岛素分泌不足）与胰岛素抵抗（外周组织对胰岛素敏感性降低），Helospectin I 的应用原理在于：一是激活胰岛 β 细胞 GLP-1R，通过 Gαs-cAMP-PKA 通路促进钙内流，触发胰岛素颗粒胞吐，增加胰岛素分泌，弥补 β 细胞功能不足；二是作用于肝细胞，抑制糖异生相关基因表达，减少内源性葡萄糖生成，同时促进肝糖原合成，降低血糖水平；三是可能作用于脂肪细胞或肌肉细胞，改善胰岛素抵抗（如通过激活 PI3K-AKT 通路，促进葡萄糖转运体 GLUT4 向细胞膜转移）。在药物优化中，通过化学修饰（如 PEG 化、脂肪酸链修饰）延长其体内半衰期，或通过氨基酸替换增强对 GLP-1R 的选择性，减少对其他受体的作用，降低副作用（如胃肠道反应），提升药物疗效与安全性。
神经生物学研究应用原理：基于 “多肽激素作用于神经元受体，调控神经细胞存活与功能” 的原理。Helospectin I 及其受体在神经系统中的表达，提示其参与神经功能调节，具体应用原理包括：一是神经保护 —— 通过结合神经元表面的受体，激活抗凋亡信号通路（如 PI3K-AKT 通路、MAPK-ERK 通路），抑制神经元凋亡相关蛋白的激活，减少缺氧、兴奋性毒性等损伤因素导致的神经元死亡；二是神经递质调节 —— 激活受体后，通过调控神经元细胞膜上的离子通道（如钙通道、钾通道）或神经递质转运体，影响神经递质的合成、释放与再摄取，进而调节神经环路的活性（如海马体中的学习记忆相关环路）；三是神经功能关联分析 —— 通过检测 Helospectin I 在特定脑区的表达变化（如糖尿病模型小鼠下丘脑的表达差异），结合行为学实验（如 Morris 水迷宫实验检测学习记忆能力），分析其与神经功能异常（如糖尿病相关认知障碍）的因果关系，为神经疾病研究提供分子机制依据。

四、药物研发

研发方向：围绕 Helospectin I 的药物研发，核心聚焦于代谢疾病（2 型糖尿病、肥胖症）与神经退行性疾病，主要包括三大方向：

2 型糖尿病治疗药物：基于其激活 GLP-1 受体促进胰岛素分泌、降低血糖的作用，研发长效 Helospectin I 类似物或小分子激动剂。例如，通过对 Helospectin I 的氨基酸序列进行修饰（如替换易降解的氨基酸、在 C 端添加亲水性聚合物 PEG 链），延长其体内半衰期（避免被二肽基肽酶 IV（DPP-IV）快速降解）；或设计能特异性结合 GLP-1R 的小分子化合物，克服多肽药物口服生物利用度低的缺点，开发口服降糖药物；
肥胖症治疗药物：针对其可能的食欲抑制与能量消耗调节作用，研发靶向中枢或外周受体的药物。例如，通过改造 Helospectin I 使其能穿透血脑屏障，作用于下丘脑食欲调节中枢，抑制食欲相关神经肽（如 NPY）的表达，同时促进能量消耗相关基因（如 UCP1）的表达，实现减重效果；
神经保护药物：基于其对神经元的保护效应，研发用于治疗神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的药物。例如，通过优化 Helospectin I 的细胞穿透性，使其能高效进入中枢神经系统，激活神经元中的抗凋亡与神经修复信号通路，减少神经细胞死亡，改善神经功能缺损。

研发挑战：

半衰期短与生物利用度低：天然 Helospectin I 在体内易被 DPP-IV、羧肽酶等降解，半衰期仅约 10-15 分钟，且作为多肽无法通过口服吸收（易被胃肠道蛋白酶破坏），需通过注射给药，患者依从性差；尽管通过 PEG 化或脂肪酸修饰可延长半衰期，但可能导致免疫原性增加或受体结合亲和力下降；
受体选择性不足：Helospectin I 可与多个 G 蛋白偶联受体（如 GLP-1R、PACAPR1、VIPR1）结合，缺乏对单一受体的特异性，可能激活非目标信号通路，引发副作用。例如，激活 PACAPR1 可能导致血管舒张、血压下降，限制其在糖尿病治疗中的应用；
中枢神经系统递送困难：用于神经保护药物研发时，Helospectin I 难以穿透血脑屏障（BBB）—— 血脑屏障的紧密连接与转运体限制了多肽类分子的进入，即使通过注射给药，中枢神经系统中的药物浓度也极低，无法达到有效治疗剂量；
体内作用机制尚未完全明确：尽管已知其通过 G 蛋白偶联受体发挥作用，但在不同组织（如胰岛、肝脏、大脑）中的具体靶受体、与其他信号通路（如胰岛素通路、炎症通路）的相互作用，以及长期使用对内分泌系统的影响（如是否导致胰岛 β 细胞脱敏）尚未完全阐明，需大量临床前研究验证。

研发进展：目前围绕 Helospectin I 的药物研发多处于临床前研究阶段，少量候选分子进入 Ⅰ 期临床试验，核心进展集中在三方面：

长效类似物开发：某研究团队通过对 Helospectin I 的 N 端进行乙酰化修饰，C 端偶联聚乙二醇（PEG，分子量 20 kDa），得到的类似物（代号 HS-I-PEG20）在大鼠体内的半衰期从 12 分钟延长至 18 小时，且对 GLP-1R 的结合亲和力（KD=0.8 nmol/L）与天然多肽相当。在 db/db 小鼠模型中，每周皮下注射 1 次 HS-I-PEG20（10 nmol/kg）。