随机对照试验（RCT）协变量缺失如何处理？今天用一篇文献带大家厘清思路。
在随机对照试验中，协变量调整是提升疗效估计精度的常见做法。
然而，协变量本身若存在缺失，处理不当便可能适得其反：不仅丧失精度增益，更可能破坏随机化带来的组间均衡，从而扭曲核心结论。
因此，处理缺失协变量远非单纯的技术选择，而是一场在“提升估计效率”与“捍卫无偏性”之间的精妙权衡。这场权衡的核心，是确保对平均治疗效果（ATE）的估计尽可能接近真实情况。
什么是ATE？ATE = Average Treatment Effect（平均治疗效果），就是在整个研究人群中，治疗组比对照组平均多获得了多少治疗效果。
例如：新药 vs 安慰剂，ATE = 治疗组平均改善值 - 对照组平均改善值。
为什么在缺失值处理中要关注ATE？RCT的首要目标通常就是估计ATE，它衡量的是治疗组相较于对照组在整个研究人群中获得的平均疗效增量，作为RCT决策的基石，任何数据处理步骤都应当服务于保护其无偏性。
“ATE无偏” vs “ATE有偏”
- 无偏：我们通过填补后数据计算出的ATE，等于真实的、如果我们没有缺失数据时应该得到的ATE。
- 有偏：我们的估计值系统地偏离了真实值（总是偏高或偏低）。
当数据缺失可被假设为随机缺失时，多重填补（MI）常被视为标准方法。但在RCT中，简单地套用常规的多重填补可能暗藏风险。这是因为随机化设计赋予数据分析一个独特起点：治疗组与对照组在协变量上是期望平衡的。因此，填补策略必须尊重并努力维持这种由设计带来的独立性，而不是在填补过程中无意间引入新的关联。
RCT试验中，多重插补的三种策略实践中，研究者常面临三种多重填补策略的选择，其核心区别在于填补模型的设定。
第一种策略是仅使用基线变量进行填补。这种方法恪守“因果时序”原则，在预测缺失协变量时绝不使用随机化后的结局变量。
- 它的优势在于绝对安全吗，由此填补出的协变量值与治疗分配完全独立，从而能保证ATE估计的无偏性，且不依赖于对缺失机制的假设。
- 但它的局限性也同样明显——由于忽略了协变量与结局之间可能存在的强关联，填补出的值往往质量不高，会严重扭曲任何与协变量相关的参数估计，例如亚组治疗效果或协变量本身的效应值，因此它无法支持更深层的异质性分析。
第二种策略是整体多重填补，即在模型中使用全部样本，并纳入治疗变量和结局变量来预测缺失协变量。这看似更充分地利用了数据信息，却存在一个致命的兼容性问题：除非真实的治疗效果在不同亚组间完全相同（这是一个非常强且通常不现实的假设），否则这种填补模型与真实的数据生成机制并不兼容。
这种不兼容性会导致填补值在两组间产生人为的不平衡，从而打破随机化建立的均衡。其后果是，即使数据满足随机缺失，ATE和亚组效应的估计也可能产生偏倚。值得注意的是，这正是许多通用统计软件包的默认填补方式，使用者需格外警惕。
第三种策略，也是文献最推荐在条件满足时采用的，是按治疗组进行多重填补。其操作是分别在治疗组和对照组内部，建立包含结局变量的模型来填补缺失值。
这种方法巧妙地化解了上述矛盾：通过在组内利用结局信息，它提升了填补的准确性；又因为组内治疗状态一致，避免了跨组引入虚假关联。在数据为随机缺失的前提下，它能同时为ATE和亚组治疗效果提供无偏估计。
然而，它的适用性建立在三个前提之上：
一、必须满足随机缺失假设；
二、每组需有足够的样本量以支撑单独建模；
三、当前方法主要适用于连续型结局变量。若数据实为非随机缺失，此方法的估计也会产生偏倚。
两种通用填补策略鉴于多重填补对模型假设的依赖，特别是“随机缺失”假设在实践中难以验证，研究者有时会转向更简单、更依赖设计本身优势的策略。其中，总均值填补与缺失指标法便是两种代表性的通用方法。
- 总均值填补是将所有缺失值替换为已观测值的总体平均数；
- 缺失指标法则是用一个任意常数（如零）替换缺失值，并新增一个二分类变量来标记该处是否缺失。
它们的核心智慧在于“以退为进”，不追求复杂地模拟缺失值的分布，而是通过极简的操作，完整保留所有随机化分配的病例，并利用随机化已实现的组间均衡性来“抵消”填补不准确的影响。因此，在仅关心ATE估计时，它们能在各种缺失机制下都提供无偏的结果。
但它们的局限性同样不容忽视。这两种方法是以牺牲信息为代价来换取稳健性，填补后的协变量与结局之间的真实关系已被扭曲。因此，任何基于填补后协变量进行的、涉及协变量系数的推断都是无效的，这包括对亚组治疗效应的估计，以及对协变量本身预后价值的评估。它们是一种目标极其明确（保护ATE）的专用工具，而非通用解决方案。
模拟研究，实证支持研究团队进行了一项模拟研究，研究的结果为这些理论判断提供了实证支持：
- 在估计ATE时，仅用基线的多重填补、总均值填补和缺失指标法都展现出稳健的无偏性；
- 而对于亚组效应，唯有在随机缺失假设成立时，按治疗组的多重填补才能胜任。
整体多重填则在存在治疗效果异质性的现实场景下，暴露了其潜在的风险。
最终，面对缺失数据，不存在放之四海而皆准的“完美”方法，只有基于研究目标与数据认知的“最合适”选择。
表1不同缺失数据策略在目标估计量方面的优缺点总结
若研究首要目标是稳健地估计总体疗效，那么充分利用随机化设计的简单策略往往比复杂的模型更可靠；
若研究还需深入探索疗效的异质性，则需在满足条件时谨慎选用按治疗组的多重填补，并意识到其对假设的依赖。
最为审慎的做法，是将不同策略作为敏感性分析的一部分，通过比较其结果的一致性，来评估研究结论的稳健程度，这在缺失数据比例较高时尤为关键。
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